Eine Fallstudie mit BioHarmony zur Identifizierung von Kombinationstherapien in klinischen Studien für COVID-19

BioHarmony1 ist ein neues Datenangebot von Collaborative Drug Discovery. BioHarmony sammelt und bündelt eine breite Palette von Arzneimittelinformationen, die es den Nutzern ermöglichen, den Dreiklang aus Target, Krankheit und Arzneimittel auf effiziente Weise vollständig zu erkunden. In dieser Fallstudie untersuchen wir, wie Daten aus dem COVID-19-Medikamentenset genutzt werden können, um einen Überblick über die Medikamentenlandschaft zu erhalten und Einblicke in die Entwicklungsstrategien und Sicherheitsprofile von Medikamenten zu gewinnen.

Mithilfe von BioHarmony haben wir Schlüsselinformationen zu Medikamenten überprüft, die als Therapien für COVID-19 untersucht wurden. Die 10 am häufigsten untersuchten Medikamente in klinischen Studien gegen COVID-19, mit Ausnahme von Heparin, wurden im April 2021 in eine Auswahl aus BioHarmonys umfassenderem COVID-19 Potential Therapeutics drug set gruppiert.

Davon waren nur 2 Medikamente für den Einsatz bei dieser Krankheit zugelassen. Remdesivir wurde sowohl von der US Food and Drug Administration (FDA) als auch von der European Medicines Agency (EMA) zugelassen, während Dexamethason von der EMA zugelassen wurde.2-5

Medikamente wurden nach Ziel oder Anatomical Therapeutic Chemical Classification (ATCC) Code in drei Klassen eingeteilt:

  1. Medikamente, die auf virale Proteine wirken,
  2. Medikamente, die auf das Immunsystem wirken, oder
  3. andere Ziele.

Wir nutzten auch die Informationen zu klinischen Studien in BioHarmony, um die Medikamente zu identifizieren, die als Kombinationstherapie untersucht worden waren (mit Ausnahme von Standard-of-Care-Kombinationen).

Von den 10 Medikamenten in der COVID-19-Medikamentenuntergruppe zielt die Mehrheit (7) auf virale Proteine und knapp ein Drittel (3) auf das Immunsystem. Wir fanden heraus, dass Medikamente, die auf Viren und das Immunsystem abzielen, in ähnlicher Häufigkeit in Kombination mit anderen Schlüsseltherapien bewertet wurden (Bereich 4-8 und 5-8 Therapiekombinationen, Abbildung 1).

Status und Zielklasse der wichtigsten Medikamente, die in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit gegen COVID-19 untersucht werden

Abbildung 1. Status und Zielklasse der wichtigsten Medikamente, die in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit gegen COVID-19 untersucht werden

Insbesondere wurden Tocilizumab und Ritonavir in Kombination mit 8 der anderen häufig evaluierten Medikamente untersucht. Zu den Kombinationstherapien gehörte der Einsatz mehrerer gegen das Virus gerichteter Medikamente, möglicherweise als vielschichtiger Ansatz zur Reduzierung der Viruslast und zur Behebung der Infektion.

Gegen Viren gerichtete Medikamente wurden auch häufig in Kombination mit gegen das Immunsystem gerichteten Medikamenten untersucht, möglicherweise um die schädlichen Auswirkungen der Entzündung zu reduzieren und gleichzeitig eine Behandlung der Infektion zu ermöglichen.

Um zu beurteilen, inwieweit die Arzneimittelkombinationstherapie zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) der Patienten beitragen könnte, haben wir die Sicherheitsinformationen in BioHarmony (basierend auf dem US FDA Adverse Event Reporting System) verwendet, um das Potenzial für kumulative Toxizität zu bewerten.

Wir haben ADRs anhand der folgenden Kriterien ausgewählt:

  • Treten mit einer Häufigkeit auf, die über einem geschätzten Schwellenwert liegt, basierend auf einem durchschnittlichen Medikamentenprofil.
  • Häufig (≥40 %) unter den im ausgewählten COVID-19-Medikamentenset enthaltenen Medikamenten.
  • Häufig von Patienten erlebt (entspricht ≥5 % aller für dieses Medikament gemeldeten UAWs)

Arthralgie, Durchfall, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Hautausschlag erfüllten diese Kriterien, was darauf hindeutet, dass bei Patienten, die mit Kombinationen dieser Medikamente behandelt werden, eine höhere Inzidenz oder ein höherer Schweregrad solcher unerwünschten Wirkungen im Vergleich zu Monotherapien auftreten kann (Abbildung 2).

Häufige (≥5%) UAWs gemeinsam (≥40%) zwischen den untersuchten Medikamenten als Kombinationstherapie gegen COVID-19

Abbildung 2. Häufige (≥5%) UAWs gemeinsam (≥40%) zwischen den untersuchten Medikamenten als Kombinationstherapie gegen COVID-19

Daher sollten klinische Studien, die solche Kombinationstherapien bewerten, sorgfältig auf diese Ereignisse überwacht werden. Falls vorhanden, würden diese UAWs die Einhaltung der Behandlungspläne durch die Patienten, die Medikamentenkonzentrationen sowie die langfristige Gesundheit der Patienten und ihre Lebensqualität beeinflussen.

Insgesamt zeigt diese Fallstudie, wie BioHarmony genutzt werden kann, um Trends in aktuellen Medikamentenentwicklungsstrategien zu untersuchen und neue Hypothesen zu generieren, um zukünftige präklinische und klinische Studien zu informieren.

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Bibliographie und Ressourcen

  1. https://www.biometadata.com/. Zugriff am 21. April 2021
  2. Gilead Sciences, Inc. Veklury® (Remdesivir) zur Injektion, zur intravenösen Anwendung. US Prescribing Information; 10/2020. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/214787Orig1s000lbl.pdf. Abgerufen im April 2021.
  3. Gilead Sciences Irland UC. Veklury® (Remdesivir). EU Zusammenfassung der Produktmerkmale; 12/2020. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/veklury-epar-product-information_en.pdf. Zugriff im April 2021.
  4. Europäische Arzneimittel-Agentur. Outcome of Art 5(3) procedure - Product Information (for dexamethasone only-containing oral or IV medicinal products). https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/dexamethasone-covid19-article-53-procedure-proposals-product-information_en.pdf. Abgerufen im April 2021.
  5. Europäische Arzneimittelbehörde. EMA befürwortet Einsatz von Dexamethason bei COVID-19-Patienten mit Sauerstoff oder mechanischer Beatmung; 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-endorses-use-dexamethasone-covid-19-patients-oxygen-mechanical-ventilation. Abgerufen im April 2021.